Una bella y enigmática mujer pierde la memoria tras un accidente de coche que tiene lugar en Mulholland Drive (Los Ángeles), en el que resultan muertos dos hombres que aparentemente retenían a la joven contra su voluntad. Sin saber quién es, elige un nuevo nombre cuando ve el cartel de una película de Rita Hayworth. Aturdida y conmocionada, llega a un edificio de apartamentos donde se está instalando Betty, una atractiva joven aspirante a actriz que acaba de llegar a Hollywood con el objetivo de convertirse en una estrella.

Originalmente concebida como el episodio piloto de una serie de televisión, "Mulholland Drive" fue finalmente rechazada por la emisora por considerarla demasiado bizarra para la audiencia. Lynch añadió entonces algunas escenas y la convirtió en un filme para la gran pantalla, que le valió el premio al mejor director en el festival de Cannes y una candidatura al Óscar en la misma categoría. La cinta tiene todos los ingredientes del cine de su director, tanto estética como argumentalmente: atmósfera onírica, personajes extraños y multitud de elementos crípticos.